సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNAలు (saRNAలు): టీకాల కోసం తదుపరి తరం RNA ప్లాట్‌ఫారమ్ 

సంప్రదాయ mRNA కాకుండా టీకాలు ఇది లక్ష్య యాంటిజెన్‌ల కోసం మాత్రమే ఎన్‌కోడ్ చేస్తుంది, స్వీయ-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNAలు (saRNAలు) నాన్ స్ట్రక్చరల్ ప్రోటీన్‌లు మరియు ప్రమోటర్‌ల కోసం ఎన్‌కోడ్ చేస్తాయి. saRNAలు హోస్ట్ సెల్‌లలో వివోలో లిప్యంతరీకరణ చేయగల ప్రతిరూపాలు. ప్రారంభ ఫలితాలు వాటి ప్రభావం, చిన్న మోతాదులలో ఇచ్చినప్పుడు, సాంప్రదాయిక సాధారణ మోతాదులతో సమానంగా ఉంటుందని సూచిస్తున్నాయి. mRNA. తక్కువ మోతాదు అవసరాలు, తక్కువ సైడ్ ఎఫెక్ట్స్ మరియు ఎక్కువ కాలం చర్య తీసుకోవడం వల్ల, saRNA వ్యాక్సిన్‌లకు (mRNA కోవిడ్ వ్యాక్సిన్‌ల v.2.0తో సహా) మరియు కొత్త థెరప్యూటిక్‌లకు మెరుగైన RNA ప్లాట్‌ఫారమ్‌గా కనిపిస్తుంది. మానవ ఉపయోగం కోసం saRNA-ఆధారిత టీకా లేదా ఔషధం ఇంకా ఆమోదించబడలేదు. అయినప్పటికీ, ఈ ప్రాంతంలో గణనీయమైన పురోగతి అంటువ్యాధులు మరియు క్షీణించిన రుగ్మతల నివారణ మరియు చికిత్సలో పునరుజ్జీవనానికి దారితీసే సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంది.  

COVID వంటి మహమ్మారి ముందు మానవజాతి బలహీనంగా ఉందని ప్రత్యేకంగా చెప్పనవసరం లేదు. మనమందరం దానిని అనుభవించాము మరియు ఒక విధంగా లేదా మరొక విధంగా దాని ద్వారా ప్రభావితమయ్యాము; మరుసటి రోజు ఉదయం చూడటానికి మిలియన్ల మంది జీవించలేకపోయారు. చైనా కూడా భారీ కోవిడ్-19 ఇమ్యునైజేషన్ ప్రోగ్రామ్‌ను కలిగి ఉన్నందున, బీజింగ్ మరియు చుట్టుపక్కల కేసుల పెరుగుదల మరియు మరణాల గురించి తాజా మీడియా నివేదికలు సంబంధించినవి. సంసిద్ధత మరియు మరింత ప్రభావవంతంగా కనికరంలేని అన్వేషణ అవసరం టీకాలు మరియు చికిత్సా విధానాలను తక్కువ అంచనా వేయలేము.  

COVID-19 మహమ్మారి అందించిన అసాధారణ పరిస్థితి ఆశాజనకమైన అవకాశాన్ని అందించింది RNA వయస్సు నుండి బయటకు వచ్చే సాంకేతికత. క్లినికల్ ట్రయల్స్ రికార్డు వేగంతో పూర్తవుతాయి మరియు mRNA ఆధారిత కోవిడ్ టీకాలు, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech ద్వారా తయారు చేయబడింది) మరియు mRNA-1273 (మోడెర్నా ద్వారా) రెగ్యులేటర్ల నుండి EUAని అందుకుంది మరియు నిర్దిష్ట సమయంలో యూరప్ మరియు ఉత్తర అమెరికాలోని ప్రజలకు మహమ్మారి నుండి రక్షణ కల్పించడంలో ముఖ్యమైన పాత్ర పోషించింది.¹. ఈ mRNA టీకాలు సింథటిక్ RNA ప్లాట్‌ఫారమ్‌లపై ఆధారపడి ఉంటాయి. ఇది వేగవంతమైన, స్కేలబుల్ మరియు సెల్-ఫ్రీ పారిశ్రామిక ఉత్పత్తిని అనుమతిస్తుంది. అయితే ఇవి అధిక ధర, చల్లని సరఫరా గొలుసు, తగ్గుతున్న యాంటీబాడీ టైట్రేస్ వంటి పరిమితులు లేకుండా లేవు.  

mRNA టీకాలు ప్రస్తుతం వాడుకలో ఉంది (కొన్నిసార్లు సంప్రదాయ లేదా 1వ తరంగా సూచిస్తారు mRNA టీకాలు) సింథటిక్ RNAలో వైరల్ యాంటిజెన్‌ను ఎన్‌కోడింగ్ చేయడంపై ఆధారపడి ఉంటాయి. నాన్-వైరల్ డెలివరీ సిస్టమ్ ట్రాన్స్క్రిప్ట్‌ను వైరల్ యాంటిజెన్ వ్యక్తీకరించిన హోస్ట్ సెల్ సైటోప్లాజమ్‌కు రవాణా చేస్తుంది. వ్యక్తీకరించబడిన యాంటిజెన్ అప్పుడు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ప్రేరేపిస్తుంది మరియు క్రియాశీల రోగనిరోధక శక్తిని అందిస్తుంది. RNA సులభంగా క్షీణిస్తుంది మరియు వ్యాక్సిన్‌లోని ఈ mRNA స్వీయ-లిప్యంతరీకరణ చేయలేనందున, కావలసిన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను పొందడం కోసం వ్యాక్సిన్‌లో గణనీయమైన మొత్తంలో సింథటిక్ వైరల్ RNA ట్రాన్స్‌క్రిప్ట్‌లను (mRNA) అందించాలి. అయితే సింథటిక్ RNA ట్రాన్స్క్రిప్ట్ కావలసిన వైరల్ యాంటిజెన్‌తో పాటు నాన్ స్ట్రక్చరల్ ప్రోటీన్లు మరియు ప్రమోటర్ జన్యువులతో కూడా చేర్చబడితే? అటువంటి RNA ట్రాన్స్‌క్రిప్ట్ హోస్ట్ సెల్‌లోకి రవాణా చేయబడినప్పుడు లిప్యంతరీకరణ లేదా స్వీయ-విస్తరించే సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటుంది, అయితే ఇది పొడవుగా మరియు భారీగా ఉంటుంది మరియు హోస్ట్ సెల్‌లకు దాని రవాణా మరింత క్లిష్టంగా ఉండవచ్చు.  

సంప్రదాయం కాకుండా (లేదా, నాన్-యాంప్లిఫైయింగ్) mRNA ఇది టార్గెటెడ్ వైరల్ యాంటిజెన్, సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ కోసం మాత్రమే కోడ్‌లను కలిగి ఉంటుంది mRNA (saRNA), నాన్ స్ట్రక్చరల్ ప్రొటీన్‌లు మరియు ప్రమోటర్‌కు అవసరమైన కోడ్‌ల ఉనికి కారణంగా హోస్ట్ సెల్‌లలో వివోలో ఉన్నప్పుడు స్వయంగా లిప్యంతరీకరించే సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటుంది. స్వీయ-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNAల ఆధారంగా mRNA టీకా అభ్యర్థులను రెండవ లేదా తదుపరి తరంగా సూచిస్తారు mRNA టీకాలు. ఇవి తక్కువ మోతాదు అవసరాలు, సాపేక్షంగా తక్కువ దుష్ప్రభావాలు మరియు ఎక్కువ కాలం చర్య/ప్రభావాల పరంగా మెరుగైన అవకాశాలను అందిస్తాయి. ^(2-5). RNA ప్లాట్‌ఫారమ్ యొక్క రెండు వెర్షన్‌లు కొంతకాలంగా శాస్త్రీయ సమాజానికి తెలుసు. మహమ్మారి ప్రతిస్పందనలో, పరిశోధకులు వ్యాక్సిన్ అభివృద్ధి కోసం mRNA ప్లాట్‌ఫారమ్ యొక్క నాన్-రిప్లికేటింగ్ వెర్షన్‌ను ఎంచుకున్నారు, దాని యొక్క సరళత మరియు మహమ్మారి పరిస్థితి యొక్క ఆవశ్యకతలను దృష్టిలో ఉంచుకుని మరియు వివేకం అవసరమయ్యే విధంగా మొదట నాన్-యాంప్లిఫైయింగ్ వెర్షన్‌తో అనుభవాన్ని పొందడం. ఇప్పుడు, మాకు రెండు ఆమోదించబడిన mRNA ఉంది టీకాలు COVID-19కి వ్యతిరేకంగా, మరియు పైప్‌లైన్‌లో అనేక వ్యాక్సిన్ మరియు థెరప్యూటిక్స్ అభ్యర్థులు HIV టీకా మరియు చికిత్స చార్కోట్-మేరీ-టూత్ వ్యాధి.  

COVID-19కి వ్యతిరేకంగా saRNA వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థులు  

saRNA వ్యాక్సిన్‌పై ఆసక్తి చాలా కొత్తది కాదు. మహమ్మారి ప్రారంభమైన కొన్ని నెలల్లో, 2020 మధ్యలో, మెక్కే ఎప్పటికి. మౌస్ సెరాలో అధిక యాంటీబాడీ టైటర్లు మరియు వైరస్ యొక్క మంచి న్యూట్రలైజేషన్‌ను చూపించిన saRNA ఆధారిత వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థిని సమర్పించారు.⁶. VLPCOV–1 యొక్క దశ-01 క్లినికల్ ట్రయల్ (ఒక స్వీయ-విస్తరించడం RNA టీకా అభ్యర్థి) గత నెలలో ప్రిప్రింట్‌లో ప్రచురితమైన 92 మంది ఆరోగ్యవంతులైన పెద్దల ఫలితాలు తక్కువ మోతాదులో తీసుకున్నట్లు నిర్ధారించారు. saRNA ఆధారిత వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థి సాంప్రదాయిక mRNA వ్యాక్సిన్ BNT162b2తో పోల్చదగిన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ప్రేరేపించారు మరియు బూస్టర్ వ్యాక్సిన్‌గా దాని మరింత అభివృద్ధిని సిఫార్సు చేస్తున్నారు⁷. బూస్టర్ డోస్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ స్ట్రాటజీని అభివృద్ధి చేయడానికి COVAC1 క్లినికల్ ట్రయల్‌లో భాగంగా ఇటీవల ప్రచురించబడిన మరొక అధ్యయనంలో, మునుపటి COVID-19 మరియు స్వీయ-విస్తరించే నవలని పొందిన వ్యక్తులలో మెరుగైన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన కనుగొనబడింది. RNA (saRNA) COVID-19 వ్యాక్సిన్ మరియు UK అధీకృత వ్యాక్సిన్⁸. స్వీయ-యాంప్లిఫైయింగ్ ఆధారంగా నవల నోటి వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థి యొక్క ప్రీ-క్లినికల్ ట్రయల్ RNA మౌస్ మోడల్‌లో అధిక యాంటీబాడీ టైట్రే ఉద్భవించింది⁹.  

ఇన్ఫ్లుఎంజాకు వ్యతిరేకంగా saRNA టీకా అభ్యర్థి  

ఇన్ఫ్లుఎంజా టీకాలు ప్రస్తుతం వాడుకలో ఉన్నవి క్రియారహిత వైరస్‌లు లేదా సింథటిక్ రీకాంబినెంట్ (సింథటిక్ HA జన్యువు బాకులోవైరస్‌తో కలిపి)¹⁰. స్వీయ-విస్తరింపు mRNA-ఆధారిత వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థి బహుళ వైరల్ యాంటిజెన్‌లకు వ్యతిరేకంగా రోగనిరోధక శక్తిని ప్రేరేపించవచ్చు. ఎలుకలు మరియు ఫెర్రెట్లపై ఇన్ఫ్లుఎంజాకు వ్యతిరేకంగా sa-mRNA బైసిస్ట్రోనిక్ A/H5N1 వ్యాక్సిన్ అభ్యర్థి యొక్క ప్రీ-క్లినికల్ ట్రయల్ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో మానవులపై మూల్యాంకనానికి హామీ ఇచ్చే శక్తివంతమైన యాంటీబాడీ మరియు T-సెల్ ప్రతిస్పందనను పొందింది.¹¹.  

COVID-19కి వ్యతిరేకంగా వ్యాక్సిన్‌లు స్పష్టమైన కారణాల వల్ల దృష్టి కేంద్రీకరించబడ్డాయి. ఇతర అంటువ్యాధులు మరియు క్యాన్సర్లు, అల్జీమర్స్ వ్యాధి మరియు వంశపారంపర్య రుగ్మతలు వంటి ఇన్ఫెక్టివ్ కాని రుగ్మతల కోసం RNA ప్లాట్‌ఫారమ్‌ల దరఖాస్తుకు సంబంధించి కొన్ని ప్రీ-క్లినికల్ పనులు జరిగాయి; అయినప్పటికీ, మానవ ఉపయోగం కోసం saRNA-ఆధారిత వ్యాక్సిన్ లేదా ఔషధం ఇంకా ఆమోదించబడలేదు. మానవ విషయాలపై ఉపయోగం కోసం వాటి భద్రత మరియు సమర్థతను సమగ్రంగా అర్థం చేసుకోవడానికి saRNA ఆధారిత వ్యాక్సిన్‌ల వాడకంపై మరిన్ని పరిశోధనలు నిర్వహించాల్సిన అవసరం ఉంది.

***

ప్రస్తావనలు:  

1. ప్రసాద్ యు., 2020. COVID-19 mRNA వ్యాక్సిన్: సైన్స్‌లో ఒక మైలురాయి మరియు మెడిసిన్‌లో గేమ్ ఛేంజర్. శాస్త్రీయ యూరోపియన్. 29 డిసెంబర్ 2020న ప్రచురించబడింది. ఆన్‌లైన్‌లో ఇక్కడ అందుబాటులో ఉంది http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. బ్లూమ్, K., వాన్ డెన్ బెర్గ్, F. & Arbuthnot, P. అంటు వ్యాధుల కోసం స్వీయ-విస్తరించే RNA టీకాలు. జీన్ థెర్ 28, 117–129 (2021 ). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. పోర్సీఫ్ MM ఎప్పటికి 2022. సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNA వ్యాక్సిన్‌లు: చర్య యొక్క మోడ్, డిజైన్, డెవలప్‌మెంట్ మరియు ఆప్టిమైజేషన్. నేడు డ్రగ్ ఆవిష్కరణ. వాల్యూమ్ 27, సంచిక 11, నవంబర్ 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. బ్లాక్నీ ఎకె ఎప్పటికి 2021. సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNA వ్యాక్సిన్ డెవలప్‌మెంట్‌పై ఒక నవీకరణ. టీకాలు 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. అన్నా బ్లాక్నీ; తదుపరి తరం RNA వ్యాక్సిన్‌లు: స్వీయ-విస్తరించే RNA. బయోకెమ్ (లండ్) 13 ఆగస్టు 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. మెక్కే, PF, హు, K., బ్లాక్నీ, AK మరియు ఇతరులు. సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ RNA SARS-CoV-2 లిపిడ్ నానోపార్టికల్ టీకా అభ్యర్థి ఎలుకలలో అధిక న్యూట్రలైజింగ్ యాంటీబాడీ టైటర్‌లను ప్రేరేపిస్తుంది. నాట్ కమ్యూన్ 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. SARS-CoV-2 స్వీయ-అంప్లిఫైయింగ్ RNA వ్యాక్సిన్ యొక్క భద్రత మరియు ఇమ్యునోజెనిసిటీ యాంకర్డ్ RBDని వ్యక్తీకరిస్తుంది: ఒక యాదృచ్ఛిక, అబ్జర్వర్-బ్లైండ్, ఫేజ్ 1 అధ్యయనం. ప్రిప్రింట్ medRxiv 2022.11.21.22281000; నవంబర్ 22, 2022న పోస్ట్ చేయబడింది. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. ఇలియట్ టి, మరియు ఇతరులు. (2022) స్వీయ-విస్తరించే RNA మరియు mRNA కోవిడ్-19 వ్యాక్సిన్‌లతో హెటెరోలాజస్ టీకా తర్వాత మెరుగైన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు. PLoS పాథాగ్ 18(10): e1010885. ప్రచురణ: అక్టోబర్ 4, 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. కైఖా, R., హషేమీ-షాహ్రీ, SM & జెబాలి, A. స్వీయ-విస్తరించే RNA లిపిడ్ నాన్‌పార్టికల్స్ (saRNA LNPలు), saRNA ట్రాన్స్‌ఫెక్టెడ్ లాక్టోబాసిల్లస్ ప్లాంటారమ్ LNPలు మరియు saRNA ట్రాన్స్‌ఫెక్టెడ్ లాక్టోబాసిల్లస్ ప్లాంటారమ్ SARS-కోటోరలైజ్ ప్లాంటారలైజ్ VARNPలు ఆధారంగా నవల నోటి వ్యాక్సిన్‌ల మూల్యాంకనం -2 రకాలు ఆల్ఫా మరియు డెల్టా. సైన్స్ ప్రతినిధి 11, 21308 (2021). ప్రచురించబడింది: 29 అక్టోబర్ 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. ఇన్ఫ్లుఎంజా (ఫ్లూ) వ్యాక్సిన్‌లు ఎలా తయారు చేయబడ్డాయి. ఆన్‌లైన్‌లో అందుబాటులో ఉంది https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 డిసెంబర్ 2022 లో యాక్సెస్ చేయబడింది. 

11. చాంగ్ సి., మరియు ఇతరులు 2022. సెల్ఫ్-యాంప్లిఫైయింగ్ mRNA బైసిస్ట్రోనిక్ ఇన్ఫ్లుఎంజా వ్యాక్సిన్‌లు ఎలుకలలో క్రాస్-రియాక్టివ్ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను పెంచుతాయి మరియు ఫెర్రెట్‌లలో సంక్రమణను నివారిస్తాయి. మాలిక్యులర్ థెరపీ పద్ధతులు & క్లినికల్ డెవలప్‌మెంట్. వాల్యూమ్ 27, 8 డిసెంబర్ 2022, పేజీలు 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***