MM3122: COVID-19కి వ్యతిరేకంగా నవల యాంటీవైరల్ డ్రగ్‌కు ప్రధాన అభ్యర్థి

TCOVID-2కి వ్యతిరేకంగా యాంటీ-వైరల్ ఔషధాలను అభివృద్ధి చేయడానికి MPRSS19 ఒక ముఖ్యమైన ఔషధ లక్ష్యం. MM3122 అనేది విట్రో మరియు యానిమల్ మోడల్స్‌లో ఆశాజనకమైన ఫలితాన్ని చూపించిన ప్రధాన అభ్యర్థి.  

నవల ఆవిష్కరణ కోసం వేట కొనసాగుతోంది యాంటీ వైరల్ మందులు COVID-19కి వ్యతిరేకంగా, గత 2 సంవత్సరాలలో వినాశనం సృష్టించిన మరియు ప్రపంచంలోని అనేక దేశాల ఆర్థిక వ్యవస్థలను కుప్పకూలిన వ్యాధి. ACE2 రిసెప్టర్ మరియు టైప్ 2 ట్రాన్స్‌మెంబ్రేన్ సెరైన్ ప్రోటీసెస్ (TMPRSS2) రెండూ డ్రగ్ డిస్కవరీకి అద్భుతమైన లక్ష్యాలను సూచిస్తాయి ఎందుకంటే అవి రెండూ ఊపిరితిత్తుల ఎపిథీలియల్ కణాలలోకి వైరస్ ప్రవేశాన్ని సులభతరం చేస్తాయి.¹. యొక్క రిసెప్టర్-బైండింగ్ డొమైన్ (RBD). SARS-CoV -2 వైరస్‌లు ACE2 గ్రాహకానికి అతుక్కొని ఉంటాయి మరియు TMPRSS2 ప్రోటీన్ వైరస్ యొక్క స్పైక్ (S) ప్రోటీన్‌ను విడదీయడంలో సహాయపడుతుంది, తద్వారా వైరల్ ప్రవేశాన్ని ప్రారంభించి, రోగనిరోధక వ్యవస్థ నుండి తప్పించుకోవడానికి కూడా సహాయపడుతుంది.². ఈ సమీక్ష కథనం మానవ జనాభాలో TMPRSS2 పాత్ర మరియు వ్యక్తీకరణపై దృష్టి సారిస్తుంది మరియు MM3122 అభివృద్ధి నిరోధకాలు మరియు అభివృద్ధికి ఇది ఆకర్షణీయమైన చికిత్సా లక్ష్యంగా ఎందుకు ప్రదర్శించబడుతోంది³, ఒక నవల ఔషధ అది TMPRSS2 నిరోధకం వలె పనిచేస్తుంది. 

TMPRSS2 సెరైన్ ప్రోటీజ్ కుటుంబ సభ్యునికి చెందినది మరియు మానవ శరీరంలో జరిగే అనేక రోగలక్షణ మరియు శారీరక ప్రక్రియలకు బాధ్యత వహిస్తుంది. TMPRSS2 మెమ్బ్రేన్ ఫ్యూజన్ సమయంలో SARS-CoV-2 స్పైక్ ప్రోటీన్‌ను క్లీవ్ చేస్తుంది మరియు యాక్టివేట్ చేస్తుంది, తద్వారా హోస్ట్ కణాలలోకి వైరల్ ప్రవేశాన్ని పెంచుతుంది. అధ్యయనాలు TMPRSS2 యొక్క జన్యుపరమైన తేడాలు, లింగ భేదాలు మరియు వ్యక్తీకరణ నమూనాలను గ్రహణశీలత మరియు తీవ్రతతో అనుసంధానించాయి. Covid -19 వ్యాధి. ఇటలీలో కోవిడ్-2 వ్యాధి యొక్క మరణాలు మరియు తీవ్రతకు దారితీసిన తూర్పు ఆసియా మరియు ఐరోపా ప్రత్యర్ధుల కంటే TMPRSS19 కార్యాచరణ ఇటాలియన్ జనాభాలో ఎక్కువగా ఉందని తేలింది.⁴. అదనంగా, TMPRSS2 యొక్క వ్యక్తీకరణ వయస్సుతో పెరుగుతుంది, ఇది వృద్ధులను COVID-19కి మరింత హాని చేస్తుంది⁵. మరొక అధ్యయనంలో అధిక టెస్టోస్టెరాన్ స్థాయిలు పెరిగిన TMPRSS2 వ్యక్తీకరణతో ముడిపడి ఉన్నాయని చూపించింది¹, తద్వారా వృద్ధాప్య వయస్సు గల స్త్రీల కంటే పురుషుల జనాభా COVID-19కి మరింత హాని కలిగిస్తుంది. TMPRSS2 యొక్క అధిక వ్యక్తీకరణ పురుషులలో ప్రోస్టేట్ క్యాన్సర్ అభివృద్ధిలో చిక్కుకుంది⁶. 

MM3122 యొక్క అభివృద్ధి హేతుబద్ధమైన నిర్మాణ ఆధారితం ఔషధ రూపకల్పన. ఇది కెటోబెంజోథియాజోల్స్ అని పిలువబడే సమ్మేళనాల తరగతికి చెందినది, ఇవి నిర్మాణాత్మకంగా విభిన్నంగా ఉంటాయి మరియు ఇప్పటికే తెలిసిన కామోస్టాట్ మరియు నాఫామోస్టాట్ వంటి నిరోధకాల కంటే మెరుగైన కార్యాచరణను చూపుతాయి. MM3122లో IC ఉంది₅₀ (సగం-గరిష్ట నిరోధక ఏకాగ్రత) 340 pM (పికోమోలార్) రీకాంబినెంట్‌గా వ్యక్తీకరించబడిన TMPRSS2 ప్రోటీన్ మరియు ఒక EC₅₀ Calu-74 కణాలలో SARS-CoV-2 వైరస్ ద్వారా ప్రేరేపించబడిన సైటోపతిక్ ప్రభావాలను నిరోధించడంలో 3 nM³. ఎలుకల అధ్యయనాల ఆధారంగా, MM3122 అద్భుతమైన జీవక్రియ స్థిరత్వం మరియు భద్రతను ప్రదర్శిస్తుంది మరియు ప్లాస్మాలో 8.6 h మరియు ఊపిరితిత్తుల కణజాలంలో 7.5 h సగం జీవితాన్ని కలిగి ఉంటుంది. ఈ లక్షణాలు, విట్రోలో దాని సమర్థతతో పాటు, MM3122ని తదుపరిదానికి తగిన అభ్యర్థిగా చేస్తుంది వివో లో మూల్యాంకనం, తద్వారా కోవిడ్-19 చికిత్స కోసం ఒక మంచి ఔషధానికి దారి తీస్తుంది. 

***

ప్రస్తావనలు:   

1. సయ్యద్ అలీనాఘి S, మెహర్తక్ M, మొహస్సేనిపూర్, M ఎప్పటికి. 2021. COVID-19 యొక్క జన్యుపరమైన గ్రహణశీలత: ప్రస్తుత సాక్ష్యం యొక్క క్రమబద్ధమైన సమీక్ష. Eur J మెడ్ రెస్ 26, 46 (2021) DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. షాంగ్ జె, వాన్ వై, లువో సి ఎప్పటికి. 2020. SARS-CoV-2 యొక్క సెల్ ఎంట్రీ మెకానిజమ్స్. నేషనల్ అకాడమీ ఆఫ్ సైన్సెస్ ప్రొసీడింగ్స్ మే 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. మహనీయుడు ఎం. ఎప్పటికి 2021. TMPRSS2 ఇన్హిబిటర్‌ల యొక్క ఒక నవల తరగతి SARS-CoV-2 మరియు MERS-CoV వైరల్ ప్రవేశాన్ని నిరోధించి, మానవ ఎపిథీలియల్ ఊపిరితిత్తుల కణాలను రక్షిస్తుంది. PNAS అక్టోబర్ 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. చౌదరి S, శ్రీనివాసులు K, మిత్ర P, Misra S, శర్మ P. 2021. COVID-19 యొక్క గ్రహణశీలత మరియు తీవ్రతలో జన్యు వైవిధ్యాలు మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణల పాత్ర.  ఆన్ ల్యాబ్ మెడ్ 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. పెంగ్ జె, సన్ జె, జావో జె ఎప్పటికి., 2021. నోటి ఎపిథీలియల్ కణాలలో ACE2 మరియు TMPRSS2 వ్యక్తీకరణలలో వయస్సు మరియు లింగ భేదాలు. J ట్రాన్స్ల్ మెడ్ 19, 358 (2021) DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “SARS-CoV-2 స్పైక్ ప్రోటీన్ యాక్టివేషన్‌కు బాధ్యత వహించే సెరీన్ ప్రోటీజ్ TMPRSS2 యొక్క వ్యక్తీకరణ, రోగలక్షణ పాత్రలు మరియు నిరోధంపై సమీక్ష”, సైంటిఫికా, వాల్యూమ్ . 2021, ఆర్టికల్ ID 2706789, 9 పేజీలు, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***