రాపిడ్ డ్రగ్ డిస్కవరీ మరియు డిజైన్‌కి సహాయం చేయడానికి వర్చువల్ లార్జ్ లైబ్రరీ

పరిశోధకులు పెద్ద వర్చువల్ డాకింగ్ లైబ్రరీని నిర్మించారు, ఇది కొత్త మందులు మరియు చికిత్సా విధానాలను వేగంగా కనుగొనడంలో సహాయపడుతుంది

అనారోగ్యాల కోసం కొత్త మందులు మరియు మందులను అభివృద్ధి చేయడానికి, పెద్ద సంఖ్యలో చికిత్సా అణువులను 'స్క్రీన్' చేయడం మరియు 'లీడ్స్' ఉత్పత్తి చేయడం ఒక సంభావ్య మార్గం. ఔషధ ఆవిష్కరణ సుదీర్ఘమైన మరియు సవాలుతో కూడిన ప్రక్రియ. కొత్త ఔషధాన్ని కనుగొనే ప్రక్రియను వేగవంతం చేయడానికి, ఔషధ కంపెనీలు సాధారణంగా ఇప్పటికే తెలిసిన డ్రగ్-వంటి అణువుల యొక్క ప్రధాన నిర్మాణాలను (స్కాఫోల్డ్స్ అని పిలుస్తారు) ఉపయోగిస్తాయి, ఎందుకంటే కొత్త అణువును అన్వేషించడం కష్టతరమైనది మరియు ఖరీదైనది.

స్ట్రక్చర్ ఆధారిత డ్రగ్ డిస్కవరీ విధానం

కంప్యూటేషనల్ మోడలింగ్ తరువాత వాస్తవిక లేదా సిలికో రసాయన సమ్మేళనాలను టార్గెట్ ప్రొటీన్‌లో డాకింగ్ చేయడం అనేది ఔషధాన్ని వేగవంతం చేయడానికి ఒక మంచి ప్రత్యామ్నాయ విధానం ఆవిష్కరణ మరియు ప్రయోగశాల ఖర్చులను తగ్గించండి. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఇప్పుడు కంప్యూటర్-ఎయిడెడ్ స్ట్రక్చర్-బేస్డ్‌లో అంతర్భాగం ఔషధ రూపకల్పన. ఆటోడాక్ మరియు డాక్ వంటి అనేక సాఫ్ట్‌వేర్ ప్రోగ్రామ్‌లు అందుబాటులో ఉన్నాయి, ఇవి అధిక కాన్ఫిగరేషన్ కంప్యూటర్ సిస్టమ్‌లలో స్వయంప్రతిపత్తితో డాకింగ్ చేయగలవు. లక్ష్య గ్రాహకం యొక్క 3-D స్థూల కణ నిర్మాణం ఎక్స్-రే క్రిస్టల్లాగ్రఫీ వంటి ప్రయోగాత్మక పద్ధతి నుండి లేదా దాని ద్వారా తీసుకోబడింది సిలికో హోమోలజీ మోడలింగ్. ZINC అనేది మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మరియు వర్చువల్ స్క్రీనింగ్ కోసం ఉపయోగించబడుతుంది, ఇది వాణిజ్యపరంగా అందుబాటులో ఉన్న 230 మిలియన్ సమ్మేళనాల యొక్క ఉచితంగా లభించే ఓపెన్ సోర్స్ డేటాబేస్, ఇది మాలిక్యులర్ డాకింగ్ మరియు వర్చువల్ స్క్రీనింగ్ కోసం ఉపయోగించబడుతుంది, అణువులు గ్రాహక ప్రోటీన్‌కు ఎంత బాగా డాక్ అవుతాయి అనేదానిపై దృశ్యమానంగా విశ్లేషించబడతాయి. ఈ విశ్లేషణలో వారి లెక్కించిన బైండింగ్ ఎనర్జీలు మరియు వాటి 3D కన్ఫర్మేషన్‌లు ఉంటాయి. సమ్మేళనం మరియు లక్ష్య ప్రోటీన్ మధ్య పరస్పర చర్య ఆ అణువు యొక్క ఔషధ లక్షణాల గురించి సమాచారాన్ని అందిస్తుంది. కంప్యూటేషనల్ మోడలింగ్ మరియు డాకింగ్ వెట్ లాబొరేటరీకి వెళ్లే ముందు పెద్ద సంఖ్యలో అణువులను పరీక్షించే అవకాశాన్ని అందిస్తాయి, వన్-టైమ్ కంప్యూటేషనల్ ఇన్‌ఫ్రాస్ట్రక్చర్‌ను మాత్రమే సెటప్ చేయాల్సిన అవసరం ఉన్నందున వనరులను తగ్గించడం.

సిలికో డాకింగ్ కోసం పెద్ద లైబ్రరీని నిర్మించడం మరియు ఉపయోగించడం

లో ప్రచురించిన కొత్త అధ్యయనంలో ప్రకృతి పరిశోధకులు అద్భుతమైన 170 మిలియన్ అణువులను కలిగి ఉన్న లైబ్రరీ యొక్క నిర్మాణ-ఆధారిత వర్చువల్ డాకింగ్‌ను విశ్లేషించారు. ఈ లైబ్రరీ మునుపటి అధ్యయనం ఆధారంగా రూపొందించబడింది, ఇది యాంటిసైకోటిక్ డ్రగ్ మరియు LSD డాకింగ్ యొక్క ప్రభావాలను వాటి సంబంధిత గ్రాహకాలకు అర్థం చేసుకోవడానికి వర్చువల్ స్ట్రక్చర్-ఆధారిత డాకింగ్ పద్ధతిని ఉపయోగించింది. ఈ అధ్యయనం పెయిన్‌కిల్లర్‌ను విజయవంతంగా రూపొందించడంలో సహాయపడింది, ఇది మార్ఫిన్ యొక్క దుష్ప్రభావాలకు మైనస్ అనాల్జేసిక్‌ను ఎంపిక చేయగలదు.

మిలియన్ల కొద్దీ వైవిధ్యమైన మాదకద్రవ్యాల మాలిక్యూల్స్ ఉనికిలో ఉన్నాయి, అయితే పరమాణు లైబ్రరీలను నిర్మించడంలో ఎదురయ్యే పరిమితుల కారణంగా అవి అందుబాటులో లేవు. వర్చువల్ డాకింగ్ టెక్నిక్ 'డికోయ్స్' అని పిలువబడే తప్పుడు పాజిటివ్‌లను చూపుతుంది, అవి బాగా డాక్ చేయబడి ఉండవచ్చు సిలికో కానీ వారు ప్రయోగశాల పరీక్షలో సారూప్య ఫలితాన్ని సాధించలేరు మరియు జీవశాస్త్రపరంగా క్రియారహితంగా ఉండవచ్చు. ఈ దృష్టాంతాన్ని అధిగమించడానికి, పరిశోధకులు 130 విభిన్న రసాయన బిల్డింగ్ బ్లాక్‌లను ఉపయోగించడం ద్వారా 70,000 రసాయన ప్రతిచర్యలను బాగా వర్గీకరించిన మరియు అర్థం చేసుకున్న అణువులపై దృష్టి పెట్టారు. మరే ఇతర లైబ్రరీలో భాగం కాని 10.7 మిలియన్ పరంజాలకు ప్రాతినిధ్యం వహిస్తున్నందున లైబ్రరీ చాలా వైవిధ్యమైనది. ఈ సమ్మేళనాలు కంప్యూటర్‌లో అనుకరించబడ్డాయి మరియు ఇది లైబ్రరీ వృద్ధికి దోహదపడింది మరియు డికోయ్‌ల ఉనికిని పరిమితం చేసింది.

పరిశోధకులు రెండు గ్రాహకాల యొక్క ఎక్స్-రే క్రిస్టల్ నిర్మాణాలను ఉపయోగించి డాకింగ్ ప్రయోగాలు చేశారు, మొదట D4 డోపమైన్ రిసెప్టర్ - G ప్రోటీన్-కపుల్డ్ రిసెప్టర్ ఫ్యామిలీకి చెందిన ఒక ముఖ్యమైన ప్రొటీన్, ఇది డోపమైన్ - బ్రెయిన్ కెమికల్ మెసెంజర్ యొక్క చర్యలను నిర్వహిస్తుంది. మానసిక అనారోగ్యం సమయంలో ప్రభావితం చేసే మెదడు యొక్క జ్ఞానం మరియు ఇతర విధుల్లో D4 గ్రాహకం ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తుందని భావిస్తున్నారు. రెండవది, వారు AmpC అనే ఎంజైమ్‌పై డాకింగ్ చేసారు, ఇది కొన్ని యాంటీబయాటిక్‌ల నిరోధకతకు ప్రధాన కారణం మరియు నిరోధించడం కష్టం. D549 రిసెప్టర్ డాకింగ్ నుండి టాప్ 4 అణువులు మరియు AmpC ఎంజైమ్ నుండి టాప్ 44 ప్రయోగశాలలో షార్ట్‌లిస్ట్ చేయబడ్డాయి, సంశ్లేషణ చేయబడ్డాయి మరియు పరీక్షించబడ్డాయి. D4 గ్రాహకానికి (D2కి దగ్గరి సంబంధం ఉన్న D3 మరియు D4 గ్రాహకాలకు కాకుండా) అనేక అణువులు బలంగా మరియు ప్రత్యేకంగా బంధించబడుతున్నాయని ఫలితాలు సూచించాయి. ఒక అణువు, AmpC ఎంజైమ్ యొక్క బలమైన బైండర్, ఇప్పటి వరకు తెలియదు. డాకింగ్ ఫలితాలు బయోఅసేలో పరీక్ష ఫలితాలను సూచిస్తున్నాయి.

ప్రస్తుత అధ్యయనంలో ఉపయోగించిన లైబ్రరీ పెద్దది మరియు వైవిధ్యమైనది మరియు అందువల్ల ఫలితాలు బలంగా మరియు స్పష్టంగా ఉన్నాయి, పెద్ద లైబ్రరీలతో కూడిన వర్చువల్ డాకింగ్ మెరుగ్గా అంచనా వేయగలదని మరియు తద్వారా చిన్న లైబ్రరీలను ఉపయోగించి బహుళ అధ్యయనాలను అధిగమిస్తుంది. ఈ అధ్యయనంలో ఉపయోగించిన సమ్మేళనాలు ZINC లైబ్రరీలో ఉచితంగా అందుబాటులో ఉన్నాయి, ఇది విస్తరించబడుతోంది మరియు 1 నాటికి 2020 బిలియన్ మార్కుకు పెరుగుతుందని అంచనా వేయబడింది. మొదట సీసాన్ని కనుగొని, దానిని డ్రగ్‌గా రూపొందించే ప్రక్రియ సవాలుగా ఉంది, కానీ పెద్ద లైబ్రరీ. కొత్త రసాయన సమ్మేళనాలకు ప్రాప్తిని అందిస్తుంది, ఇది ఆశ్చర్యకరమైన ఫలితాలకు దారితీయవచ్చు. ఈ అధ్యయనం ప్రదర్శిస్తుంది సిలికోలో శక్తివంతమైన లైబ్రరీలను ఉపయోగించి కంప్యూటేషనల్ మోడలింగ్ మరియు డాకింగ్ వివిధ అనారోగ్యాల కోసం కొత్త సంభావ్య చికిత్సా సమ్మేళనాలను కనుగొనడానికి ఒక మంచి విధానం.

***

{ఉదహరించబడిన మూలం(ల) జాబితాలో దిగువ ఇవ్వబడిన DOI లింక్‌ను క్లిక్ చేయడం ద్వారా మీరు అసలు పరిశోధనా పత్రాన్ని చదవవచ్చు}

మూల (లు)

1. లియు J మరియు ఇతరులు. 2019. కొత్త కెమోటైప్‌లను కనుగొనడం కోసం అల్ట్రా-లార్జ్ లైబ్రరీ డాకింగ్. ప్రకృతి.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. స్టెర్లింగ్ T మరియు ఇర్విన్ JJ 2015. ZINC 15 – లిగాండ్ డిస్కవరీ అందరికి. జె. కెమ్ Inf. మోడల్.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/